Apja, a neokaiszareiai Baszileosz rétor és Csodatévő Szent Gergely tanítványa volt, anyja, Emmeleia pedig Kappadókiából, magas rangú tisztségviselő családból származott, egy vértanú lánya volt. Bazil volt az első gyermekük, utána még nyolc született, akik közül hárman szintén az egyház szentjei lettek: Nüsszai Szent Gergely, Szebasztiai Szent Péter püspökök és a fiatalabb Szent Makréna az aszkétikus élet mintaképe, hasonlóan apai nagyanyjához, idősebb Szent Makrénához.

Tanítását apja kezdte meg, akinek halála után, 346 és 348 között még szülővárosában folytatta tanulmányait. Itt ismerkedett meg Nazianzoszi Szent Gergellyel, aki később egyik legjobb barátja lett. A következő évet Konstantinápolyban töltötte, ahol kora egyik leghíresebb rétorát, Libanioszt is hallgatta. 349/350 és 355 között Athénben tanult Gergellyel együtt. Mestere volt Himeriosz, a keresztény Prohairesziosz rétor, aki Julianus Apostata római császárt is tanította. Athén híres filozófiai iskoláit nem látogatta, mivel akkor még ott a Iamblikhosz nyomán elterjedt pogány vallásos filozófia, illetve a keresztényellenesség volt a meghatározó.

Tanulmányai végeztével visszatért szülővárosába, ahol egy éven át retorikát oktatott, de hamarosan felhagyott ezzel. 223. levelében így számol be karrierje félbeszakadásának okáról:
„Sok időt pazaroltam el bolondságokra, hiábavaló munkával töltöttem el ifjúságomnak csaknem egész idejét, és oly bölcsességnek szenteltem, melyet Isten bolondsággá tett, mígnem egy napon, mintha mély álomból ébredtem volna fel, megpillantottam az evangélium igazságának csodálatos fényességét, és felismertem, hogy a világ fejedelmeinek – kik immár semmivé lettek – bölcsessége hasznavehetetlen. Bő könnyeket ontottam nyomorult életem felett, és vezetésért könyörögtem, hogy az istenfélelem iskolájába bevezetést nyerjek.”

Elkísérte Eusztathioszt, a pontoszi Szebaszteia püspökét egy körútra, amelynek során a szerzetesi élet nevezetes helyeit keresték fel Szíriában, Palesztinában és Egyiptomban. Az út olyan nagy hatással volt rá, hogy elhatározta, maga is követi ezt az életformát. Visszatérése után írta első ránk maradt levelét, Eisz Eusztathion philoszophon („A filozófus Eusztathioszhoz”) címmel. Eusztathiosz legjelentősebb tette a szerzetesség Örményországban, Paphlagóniában és Pontoszban történő meghonosítása volt. Később szembefordult Bazillal, aki az általa megkezdett munkát Kappadókiában folytatta, s azt hirdette róla, hogy eretnek tanokat hirdet.

Bazil, miután Dianiosz püspöktől felvette a keresztséget, vagyonát szétosztotta a szegények közt, és visszavonult Anniszába, a családi birtokra, ahol aszkézisben élő nővéréhez és anyjához csatlakozott. Hamarosan társak gyűltek köré, és közösségi életformát valósítottak meg. Ekkor írta 14. és 2. sorszámú leveleit barátjához, Nazianzoszi Gergelyhez, aki szintén csatlakozott hozzá. Együtt állították össze Órigenész műveiből a „Philokalia” című válogatást, amely a Biblia magyarázatához, a pogány vádakkal szembeni védekezéshez, a szabad akarat és Isten gondviselésének kérdésében történő eligazodáshoz nyújtott segítséget, és egyben a keresztény oldalról igen erősen támadott Órigenész apológiájául is szolgált.

Részt vett a 360-ban tartott konstantinápolyi zsinaton, majd visszatérése után szülővárosában felolvasóvá szentelték, ezután újra visszatért Anniszába. 362-ben Kaiszareiába látogatott Dianiosz halálos ágyához, feltehetően ekkor szentelte diakónussá az újonnan megválasztott Euszebiosz püspök. Diakónusként megkezdte prédikáló tevékenységét. Három levele ismeretes, melyet Julianus Apostata uralma idején (361. november – 363. június) írt (Kandidianoszhoz, Makarioszhoz és Jánoshoz, valamint Órigenészhez). Miután Euszebiosszal nézeteltérése támadt, 363 végén elhagyta a várost, és Anniszában maradt egész addig, míg 365-ben vissza nem hívták. Ekkor pappá is szentelik.

A püspököt mint legközelebbi támasza segítette minden téren, majd 370-ben bekövetkezett halála után követte a kappadókiai metropolita hivatalában, ami egyúttal Pontosz diocesis exarkhai tisztét is jelentette. A befolyó jövedelemből kórházakat, szegényházakat alapított. Küzdött az ariánus eretnekség ellen, s igyekezett a püspöki székekbe olyanokat ültetni, akik segítették harcában: így szentelte Nazianzoszi Szent Gergelyt annak minden tiltakozása ellenére püspökké. Elszántsága Modestus praefectust is meglepte, amikor a császár parancsára vagyonelkobzással és száműzetéssel fenyegette, ha nem írja alá az ariánus hitvallást, Bazil így válaszolt: ezt nem tekinti büntetésnek. Kitartásának hatására a császár végül elállt a szándékától. Az egyház egységének visszaállítása érdekében megpróbálta igénybe venni a római pápa segítségét is, ám érdemi választ nem kapott. Ennek oka bizonyos fokig a törvényes antiochiai püspök személyével kapcsolatos nézeteltérés volt. Valens császár 378 augusztusában meghalt. Szent Bazil egészsége már fiatalon meggyengült, májbaja végigkísérte egész életén. Önmegtagadásokban és munkában töltött élete korán legyengítette testi erejét. 381 januárjában az alig 50 éves Bazil elhunyt, nem érte meg a birodalomban az ariánus vitát lezáró II. egyetemes zsinatot, amely a Szentháromság-tan tekintetében az ő tanítását követte.

Halála napján, január elsején ünneplik Nagy Szent Bazilt. Róma a 12. században ugyanezt a napot vette át, de a 13. században áthelyezték június 14-re, amely napon egy 9. századi martirológium szerint püspökké szentelték. Mivel erre semmi történeti adat nincs, a római katolikusok 1969-ben január másodikára tették ünnepét, egy napra Nazianzi Szent Gergellyel.